(doporučený
postup)
Úvod
Crohnova nemoc (CN) je
granulomatósní zánětlivé onemocnění postihující
jakoukoliv část gastrointestinálního traktu.
Incidence v České republice je asi
2 na 100 000 obyvatel,
prevalence dosahuje 18-22 na 100 000.
Tato nemoc se často
objevuje již v dětském nebo adolescentním věku,
kde často extraintestinální symptomy (jako
signifikantní zpomalení růstu a artritida) předchází symptomům gastrointestinálním. Udává se, že 25-30% všech případů CN
je diagnostikována před dosažením 20-ti let. U dětských pacientů se často jedná
o agresivní typ choroby,
více než 80% pacientů mladších 14-ti let mají střední až těžkou formu
onemocnění během prvého roku od diagnózy. Progrese onemocnění vede
k tvorbě abscesů, fistulí a striktur, jejichž léčba často vyžaduje
hospitalizaci
a chirurgický zákrok.
Základní terapie u dospělých
i dětí je založena na protizánětlivém efektu glukokorti-
koidů. Použití těchto látek ale představuje u dětských
pacientů zvýšení rizika toxicity, zastavení nebo výrazné zpomalení růstu a
negativní ovlivnění celkového vzhledu. V poslední době se začaly
intenzivněji používat imunomodulátory. Ty se vzhledem k nežádoucím účinkům
steroidů začínají aplikovat již v časnějších fázích terapie. Ovšem někteří
pacienti zůstávají i přes používání imunomodulátorů dependentní na kortikoidech. Imunomodulátory
mohou být také doprovázeny některými závažnými nežádoucími účinky
(pankreatitida, hepatitida, leukopenie).
Ačkoliv přesná příčina
mechanismu vzniku CN zůstává neznámá, současný pokrok v pochopení role
imunitního systému v patogenézi nemoci vedl
k identifikaci potenciálních cílů pro léčbu.
Jednou z nových látek,
která by mohla přispět k účinné terapii CN při minimálních vedlejších
účincích, je infliximab,
chimerická monoklonální
protilátka proti tumor nekrotizujícímu faktoru-V současné
době se používá pro léčbu pacientů s aktivní
i fistulizující
formou CN a v terapii revmatoidní artritídy. Ačkoliv
účinnost této léčby byla prokázána zejména v rámci studií s dospělými
pacienty, existují již práce, které potvrzují významný léčebný efekt i u
dětských pacientů s CN.
Účinnost léčby infliximabem (v dávce 5mg/kg; 1-6 infůzí) a výskyt
nežádoucích účinků hodnotil Serrano a kol. na 15
dětských pacientech s aktivní formou CN, kteří špatně reagovali na
předcházející terapii. Autoři prokázali, že léčba infliximabem
vedla k signifikantnímu klinickému zlepšení u všech pacientů (u 7 dětí
mohly být zcela vysazeny kortikoidy) při velmi dobré toleranci.
Dotan se
spolupracovníky hodnotili efekt léčby infliximabem u
13 dětí s aktivní
i fistulující formou CN. U
obou forem došlo ke klinickému zlepšení stavu nemoci již po jedné dávce, u
většiny pacientů došlo postupně k rekurenci onemocnění
s nutností aplikaci infliximabu opakovat.
Podobné výsledky reportovali
také Vasiliauskus se spolupracovníky, kteří léčili 23
dětí jak s aktivní (15), tak s fistulizující
(8) formou CN. Celkem 10 dětí s aktivní formou odpovědělo na léčbu do 4
týdnů, pacienti s fistulemi vykazovali klinické zlepšení také do 4 týdnů
po započetí léčby, u 4 dětí došlo k uzavření fistulí.
U 75% pacientů bylo možné
vysadit léčbu steroidy.
Jednoznačné zlepšení už po
první dávce infliximabu zaznamenal také Kugathasan
u 15 dětí s
refrakterní CN. 10 pacientů dosáhlo kompletní remise během 10 týdnů.
Zjistil rovněž výrazné prodloužení remise u pacientů s kratší historií nemoci.
Harcke a kol. sledovali vliv infliximabu
na kostní densitu u 6 dětských pacientů
s CN a těžkou osteoporózou.
Z-skóre lumbálního úseku páteře se zvýšilo u všech pacientů v průměru o 0,65
jednotek během 4-8 měsíců po léčbě.
Signifikantně pozitivní
efekt terapie infliximabem jak u aktivní, tak u
fistulující formy CN dětí byl prokázán i v dalších pilotních studiích.
Problémem však zůstává délka trvání dosažené remise či dosaženého klinického zlepšení. Při aplikaci jedné dávky
byl často pozitivní efekt léčby krátkodobý (2 týdny-3 měsíce) s nutností
další aplikace léku. Optimální dávkovací režim se také hledá v léčbě
dospělých.
V současnosti se jako
nejpoužívanější schéma uplatňuje jednorázová
aplikace infliximabu v dávce 5mg/kg u aktivní formy
CN a opakovaná v týdnech 0, 2, a 6 ve stejné dávce u fistulující formy. Následná
aplikace u obou forem v případě relapsu je možná
do 14. týdne od posledního podání. Toto dávkovací schéma je spojeno
s minimem nežádoucích účinků a je pacienty velmi dobře tolerováno.
Vedlejší účinky jsou při
léčbě infliximabem většinou mírného až středního
stupně. Nejčastěji jsou to: bolest hlavy, nauzea, pruritus, slabost, horečka, kožní exantém,
kopřivka, faryngitida, průjem, myalgie, bolesti břicha, dušnost, zvracení,
infekce močového traktu a zarudnutí kůže. Nejčastější příčiny přerušení léčby
jsou nespecifické reakce na infuzi a infekce. Akutní reakce při infuzi ( dušnost, bolest na hrudníku, teplota,
kopřivka ) se vyskytne asi u 15%
léčených ( v 6% u nemocných, kterým bylo podáno placebo)
a rychle odezní po zastavení infuze, případně po podání antihistaminika.
Ve výskytu infekcí nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi pacienty,
léčenými infliximabem oproti těm, kteří dostali placebo. Případný zvýšený výskyt malignit nebyl rovněž
prokázán. Vzhledem k možnému vývoji protilátek je nutno pacienta sledovat stran
vzniku lupus-like syndromu,
opatrnost je nutná u pacientů s TBC v anamnéze.
Cílem předkládaného
léčebného návodu je dosažení klinické odpovědi při zachování bezpečnosti
terapie, za použití výše uvedeného dávkovacího schématu.
Sledované parametry:
Během léčby a po dobu 3
měsíců od ukončení terapieí terapie bude ošetřující
lékař sledovat a zaznamenávat účinnost
a bezpečnost terapie.
Vstupní kriteria:
Všichni pacienti musí před
zahájením léčby splňovat tato kriteria:
1.
Klinicky potvrzená aktivní nebo fistulující forma Crohnovy nemoci
2.
Trvání onemocnění nejméně 6 měsíců.
3.
Pacienti s aktivní formou Crohnovy
nemoci, kteří neodpovídají na léčbu perorálními kortikosteroidy a imunosupresivy
nebo tuto terapii netolerují, případně je
u nich kontraindikována.
4.
Pacienti s fistulující formou Crohnovy
nemoci, kteří neodpovídají na konvenční léčbu včetně antibiotik, imunosupresiv a drenáže, nebo tuto terapii netolerují,
případně je u nich kontraindikována.
Vylučující kriteria:
Léčba nesmí být zahájena
nebo bude ukončena z těchto příčin:
1.
Těhotenství nebo zamýšlené otěhotnění v období léčby
nebo během 6 měsíců
od
jejího skončení.
2.
Alergie na infliximab, myší
proteiny, nebo na některou složku v přípravku Remicade.
3.
Závažné infekce ( hepatitida, pneumonie, pyelonefritida)
v posledních 3 měsících.
4.
Dokumentovaná HIV nákaza.
5.
Oportunní infekce (např. herpes zoster)
v posledních 2 měsících. Aktivní infekce (cytomegalovirus,
pneumocystis, mycobacterium
apod.).
6.
Závažné, zhoršující se nebo dekompenzované onemocnění,
jakékoliv autoimunní onemocnění v anamnéze.
7.
Zhoubné nádorové onemocnění.
8.
Symptomatická stenosa nebo striktura trávící trubice
s proximální dilatací.
Konkomitantní
terapie:
Další medikace,
zaměřená na CN ( symptomatická léčba, aminosalicyláty,
kortikoidy, antibiotika, metotrexat, 6-MP nebo azathioprin, cyklosporin) je
povolena a je zcela
v kompetenci ošetřujícího
lékaře.
Výběr nemocných a způsob léčby:
A. Aktivní
forma CN:
Indikovaní pacienti s
aktivní refrakterní CN, kteří splňují kriteria pro léčbu, budou léčeni jednou
infuzí Remicade v dávce 5mg/ kg tělesné váhy. Jejich
zdravotní stav bude kontrolován v intervalech, uvedených v Tabulce 1.
Pokud dle názoru
ošetřujícího lékaře vyvstane nutnost opakované léčby ( pacient primárně na
léčbu zareagoval, ale následně dochází k relapsu),
měla by tato být aplikována během 14 týdnů od poslední infuze.
B. Fistulující
forma CN:
Indikovaní pacienti se secernujícími píštělemi ( včetně perianálních), kteří splňují kriteria pro léčbu, budou
léčeni třemi infuzemi Remicade v dávce 5mg/ kg
tělesné váhy. Infuze se podávají v týdnu 0 (den 0), ve 2. a 6. týdnu. Jejich
zdravotní stav bude kontrolován v intervalech uvedených v Tabulce 2.
Pokud pacient reaguje na
léčbu, ale dojde k relapsu, léčba může být dle
stejného rozvrhu opakována během 14 týdnů od poslední infuze.
Vyšetření před léčbou:
Kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření. Standartní
hematologický a biochemický
screening, vyšetření moči, CRP. RTG plic ne starší než 1 měsíc
( při stacionárním stavu). RTG nebo endoskopické vyšetření střeva (k vyloučení
rizika stenosy nebo striktury) ne starší než 6 měsíců, ev. MRI dle možnosti pracoviště ( obligatorní).
Sledování po léčbě:
A.
Pacienti s
aktivní CN ( viz TABULKA 1): ve 4. a 12. týdnu po infuzi zhodnotí ošetřující lékař celkovou
odpověď na léčbu, zapíše případný výskyt nežádoucích účinků,
provede hematologické, biochemické a fyzikální vyšetření.
B.
Pacienti s
fistulující formou CN ( viz TABULKA 2): po infuzích v týdnu 0, 2 a 6 je léčba
hodnocena celkem dvakrát v týdnu 10 a 18. Ošetřující lékař zhodnotí celkovou
odpověď na léčbu, zapíše případný výskyt nežádoucích účinků, provede
hematologické, biochemické a fyzikální vyšetření.
Hodnocení bezpečnosti, nežádoucí účinky:
Prvních 10 minut podávání
infuze musí být pacient pod dohledem lékaře. Dále je sledován zdravotní sestrou
v půlhodinových intervalech během infuze a 2 hodiny po jejím skončení. Lékař
zapíše do dokumentace případný výskyt nebo dynamiku nežádoucích účinků od
poslední kontroly. Závažné vedlejší účinky je nutno neprodleně hlásit
příslušnému zástupci firmy Schering-Plough CEAG.
Skladování a aplikace
přípravku Remicade probíhá dle Souhrnu údajů o
přípravku (PŘÍLOHA ), lege artis
a dle zásad správné klinické praxe.
TABULKA 1: PACIENTI S AKTIVNÍ FORMOU CROHNOVY NEMOCI
|
|
Screening |
Týden 0 |
Týden 4 a 12 |
Další kontroly |
|
Infuze*** |
|
X |
|
|
|
Anamnéza |
X |
|
|
|
|
Fyzik.vyšetření |
X |
X |
X |
X |
|
RTG plic |
X |
|
|
|
|
Těhotenský test |
X |
|
|
|
|
Vitální funkce* |
X |
X |
X |
X |
|
Kompletní KO |
X |
X |
X |
X |
|
Biochemie** |
X |
X |
X |
X |
|
CRP |
X |
X |
X |
X |
|
Moč |
X |
X |
X |
X |
TABULKA 2: PACIENTI S FISTULUJÍCÍ FORMOU CROHNOVY NEMOCI
|
|
Screening |
Týden 0, 2, 6 |
Týden 10,
18 |
Další kontroly |
|
Infuze*** |
|
X |
|
|
|
Anamnéza |
X |
|
|
|
|
Fyzik.vyšetření |
X |
X |
X |
X |
|
RTG plic |
X |
|
|
|
|
Těhotenský test |
X |
|
|
|
|
Vitální funkce* |
X |
X |
X |
X |
|
Kompletní KO |
X |
X |
X |
X |
|
Biochemie** |
X |
X |
X |
X |
|
CRP |
X |
X |
X |
X |
|
Moč |
X |
X |
X |
X |
Vysvětlivky:
* Vitální funkce (tj. tlak krve, tep a
teplota ) jsou kontrolovány před infuzí, každých 30 minut
během aplikace a po dobu 2 hodin po
skončení infuze.
** Standartní
biochemické vyšetření ( včetně kreatininu ) je provedeno 1 týden před
plánovanou infuzí Remicade.
*** Ošetřující lékař může naordinovat ještě jednu
sérii léčby ( jednu nebo 3 infuze -
dle typu Crohnovy
nemoci), pokud došlo k léčebné odpovědi s následným
relapsem.